Hypertrofische cardiomyopathie is een ziekte die relatief vaak voorkomt met een geschatte frequentie van 1 op 500 personen. De belangrijkste eigenschap van de ziekte is een extreme groei van de hartspier zonder dat hiervoor een duidelijk aanwijsbare oorzaak aangewezen kan worden. Het ziektebeeld wordt gekarakteriseerd door een wijd uiteenlopend klinisch beeld van symptomen. Zo kan er aan de ene kant sprake zijn van een asymptomatisch, mild ziektebeeld, dat pas op latere leeftijd ontdekt word en waarvoor geen behandeling noodzakelijk is. In andere gevallen kan er sprake zijn van een symptomatisch ziektebeeld, gediagnosticeerd op jonge leeftijd en dat gekenmerkt wordt door ernstige ziekte progressie en klachten van bijvoorbeeld kortademigheid of ritmestoornissen in de vorm van hartkloppingen. Behandeling bestaat dan veelal uit medicijnen en in sommige gevallen is zelfs een operatie nodig om overtollig hartspierweefsel te verwijderen.

Hypertrofische cardiomyopathie stond vroeger bekend als een ziekte met vele namen. Sinds de eerste wetenschappelijke beschrijving in 1953, bleken het brede ziektbeeld en zijn talloze verschijningsvormen een bron van verwarring, leidend tot wel 70 verschillende namen voor één ziekte. In 1995 werden de diagnostische kenmerken van de ziekte samengesteld en besloten de aandoening hypertrofische cardiomypathie (HCM) te noemen.

Hypertrofische cardiomyopathie is een genetische bepaalde aandoening veroorzaakt door afwijkingen in het DNA van de patiënt. Een mutatie kan als hij op een kritieke plaats optreden tot de ontwikkeling van een afwijkend eiwit dat door dit deel van het DNA gecodeerd zou worden. Eiwitten zijn de elementaire bouwstenen en noodzakelijk voor normaal functioneren van alle processen in het menselijk lichaam; abnormaal gevormde eiwitten kunnen de oorzaak zijn van bepaalde ziekten. Als een patiënt drager is van een cardiomyopathie mutatie, is de kans op overerving 50%.

Uit onderzoek van de laatste twee decennia is gebleken dat in 50% van de gevallen van hypertrofische cardiomyopathie een mutatie aanwezig bleek te zijn in eiwitten die voor zorgen voor contractie van de hartspiercellen. Abnormale functie van deze eiwitten veroorzaakt verminderde contractie van het hart en als gevolg hiervan groeit de hartspier in een poging pompfunctie te behouden.

Recent onderzoek heeft ook laten zien dat hypertrofische cardiomyopathie ook een ziekte is met veel gezichten, waarbij, als gekeken wordt naar een echo van het hart van patiënten, 4 specifieke vromen van de hartspier geïdentificeerd kunnen worden: 1 waarbij het septum van de kamers vooral naar binnen groeit, 1 waarbij vooral groei is rond het uitstroomtraject van de linker hartkamer, 1 waarbij er groei in de gehele hartspier gezien wordt en ten slotte 1 waarbij de groei zich vooral rond de punt of apex van de hartkamer concentreert. Bovendien bleek dat bijna 80% van patiënten met de eerste vorm van HCM ofwel reverse-curve HCM een mutatie had in een van de contractiele elementen. Bovendien bleef de meest voorkomende vorm van HCM – sigmoid HCM –.genetisch onverklaard.

Op basis van deze bevindingen was de belangrijkste vraag aan het begin van dit proefschrift: wat zijn de belangrijkste genetische oorzaken van HCM in patiënten waarin tot nu toe nog geen mutatie is gevonden?

De belangrijkste resultaten van mijn onderzoek, beschreven in dit proefschrift, zijn de ontdekking en beschrijving van een 4-tal nieuwe HCM-geassocieerde genen, die functioneel verantwoordelijk zijn voor de rek-respons van de hartspier. Ookal werd hiermee slechts een klein deel van HCM verklaard, de bevindingen zijn een belangrijke stap voorwaarts in de ontdekking van nieuwe genen verantwoordelijk voor HCM. Bovendien bleek dat mutaties in deze relatief kleine subgroep voornamelijk vorm gaven aan sigmoid-HCM. Meer onderzoek is echter nodig voordat testen voor deze genen beschikbaar word gemaakt.

Tevens bleek uit ons onderzoek dat sigmoid-HCM voornamelijk zonder mutatie bleef, maar dat deze subgroep gekarakteriseerd werd door een duidelijke verschillen tussen mannen en vrouwen, waarin vrouwen een duidelijk latere diagnose leeftijd, vaker hoge bloedruk en obstructie en hogere operatie frequentie vertoonden. Tot slot beschrijven wij de ontdekking van een compleet nieuw HCM-gen, dat in laboratorium modellen een significant afwijkende functie vertoond passend bij hypertrofische cardiomyopathie. De eerste resultaten laten zien dat dit gen inderdaad een rol speelt bij het ontstaan van HCM, maar ook in dit geval is meer laboratorium onderzoek nodig om te leren wat de precieze rol is bij de ontwikkeling van deze ziekte.

Onderzoek naar de genetische oorzaken van HCM heeft ons veel geleerd in de laatste 20 jaar. Een grrot aantal genen is ontdekt, testen voor deze genen is mogelijk en we leren steeds meer over de kenmerken van de ziekten. Deze ontdekking vormen de basis voor meer nieuwe vragen en hopelijk naar medicijnen, misschien wel gericht op de genetische achtergrond, die kunnen helpen om het ziektebeloop af te remmen of zelfs helemaal om te keren.