Naast CARS II, dat cardiomyopathie-patientjes meerjarig volgt, financieren we ook onderzoek dat kijkt naar de ontstaansgrond van cardiomyopathie. Meer specifiek de genetische ontstaansgrond van hartspierziekte. Samen met de Hartstichting hebben we een onderzoek mogelijk gemaakt dat door Prof Kampinga en dr Brundel vanuit de Rijksuniversiteit Groningen opgezet is naar zgn chaperone netwerken. Geen eenvoudig onderzoek maar wel reuze belangrijk. Een update.....

Veel van de mutaties die DCM veroorzaken betreffen zogenaamde contractiele eiwitten, die ervoor zorgen dat de hartcellen kunnen samentrekken. Deze mutaties leiden vaak tot zwakke contractiele eiwitten die bij het samentrekken sneller dan normaal kapotgaan. De mutaties waar wij binnen dit project naar kijken betreffen mutaties in een andere groep eiwitten, die ervoor moeten zorgen dat “versleten” contractiele eiwitten worden opgeruimd om zo weer nieuwe contractiele bundels te kunnen opbouwen. Deze eiwitten, genaamd HSPB5, HSPB7 en Bag3, behoren tot een groep van eiwitten die we “chaperones” noemen (naar begeleiders die vroeger met jongen mensen werden meegestuurd om “ongewenste interacties” te voorkomen). De hypothese is dat de mutaties in deze chaperone eiwitten deze “zorgfunctie” ten behoeve van het goed kunnen samentrekken van de hartspiercellen hebben verloren. Het doel van ons project is om precies uit te zoeken of dit zo is. Naast dat we daarmee meer te weten komen over hoe mutaties in deze chaperone eiwitten leiden tot DCM, hopen we ook inzicht te krijgen in manieren om deze zorgfunctie te herstellen. Bijvoorbeeld door activatie andere chaperones te stimuleren. Wellicht kan verbetering van deze verzorgingsfuncties ook van nut zijn bij de andere DCM veroorzakende mutaties in contractiele eiwitten die veel sneller versleten raken en dus sneller vervangen moeten worden. 

We zijn begonnen met het kijken naar het eiwit HSPB5, waarin verschillende mutaties leiden tot DCM bij kinderen (of soms pas bij volwassenen). Onze resultaten laten zien dat door deze HSPB5 mutanten de hartspiercellen inderdaad niet goed meer kunnen samentrekken. De gemuteerde HSPB5 eiwitten veroorzaken de vorming van eiwitklontjes (aggregaten) in hartcellen, waarin eiwitten zijn opgehoopt die gemarkeerd voor afbraak door het proteasome (de eiwit versnipperaar). Die afbraak verloopt dus blijkbaar niet goed. Dit gebeurt dus bij patiënten waarbij er in elke cel 1 gezond en 1 ziek HSPB5 eiwit is. De vraag is dus hoe dat dan kan: is er te weinig egzond HSPB5 of heeft de zieke HSPB5   misschien wel een negatief effect op de gezonde HSPB5’s in de cel (als rotte appel in de mand). Dit laatste lijkt inderdaad het geval. Het is bekend dat HSPB5 normaliter samenwerkt in grote complexen met meerder HSPB5’s en met andere “HSPB familieleden” als een grote machine. Onze data tonen aan dat het mutant HSPB5 als “foute schakel” de werking van de machine doet stoppen. Wanneer we met een genetisch trucje voorkomen dat het foute HSPB5 in de machine terecht kan komen, ontstaan er geen klontjes meer (er is dus voldoende gezond HSPB5). Ditzelfde kunnen we ook bewerkstelligen door met naast het zieke HSPB5 meer nieuwe, goede schakels aan te bieden: inbrengen van meer gezond HSPB5 of van het familielid HSPB1 kunnen we klontering voorkomen omdat de kans dat wordt vergroot dat meer gezond HSPB in de machine wordt ingebouwd. Van HSPB1 is bekend dat je het er meer van kunt laten aanmaken in cellen door cellen met bepaalde stoffen te behandelen. Hiervan afgeleid zou je dan, op de lange termijn, wellicht een medicijnen kunnen ontwikkelen. Dit onderzoeken we nu verder.  

Naast HSPB5 kijken we ook naar mutaties in het BAG3 eiwit die ook leiden tot DCM. Als deze zogenaamde BAG3-P209L mutatie in cellen zit zie we, net als bij de HSPB5 mutanten, ook eiwit aggregaten. Ook nu blijkt de afbraak van eiwitten verstoord, maar nu niet niet doordat de eiwit versnippering niet goed werkt, maar omdat autofagie, een soort cellulaire verbrandingsoven voor afval van kapotte eiwitten, niet goed werkt. BAG3 is een soort medewerker op een afval-ophaalwagen die eiwit afval naar de verbrandingsoven moet brengen. Het mutante BAG3-P209L laat als het ware het afval steeds uit handen vallen, waardoor het niet in de ophaalwagen terecht komt, maar in de cel ophoopt en samenklontert. Ook hiervoor hebben we nu een aantal stoffen kunnen identificeren die de werking van het mutante BAG3-P209L kunnen uitschakelen. Probleem hierbij is nog wel dat ook het gezonde BAG3 hierdoor minder werkt. Om dit specifiek om te zetten richting een mogelijk medicijn vergt dus verder onderzoek. Hierbij richten we ons ook op mogelijkheden om de defecten te herstellen door middel van het stimuleren van andere chaperones.