Testen van oude en nieuwe medicijnen om hartspiercellen met een erfelijk defect beter te maken - door Prof Jolanda van der Velde (Amsterdam UMC)

Het Double Dose consortium waarbinnen onderzoekers samenwerken met cardiologen en klinisch genetici, onderzoekt of het hart van kinderen met een erfelijke hartziekte meer energie verbruikt, en of veranderingen zijn in belangrijke leveranciers van energie in het hart, de mitochondriën om voldoende energie te maken.

Voorgaand onderzoek in hartspierweefsel van patiënten met een gedilateerde cardiomyopathie, heeft aangetoond dat het aantal bouwstenen in hartspiercellen van kinderen lager is ten opzichte van een gezond hart of een hart van een volwassen persoon met dezelfde hartziekte. Doordat het aantal bouwstenen lager is, leveren de spiercellen van het hart minder kracht, en dat kan de oorzaak zijn van de slechte pompfunctie van het hart van deze kinderen. Vervolgens hebben we gekeken naar de ‘vingerafdruk’ van alle eiwitten die aanwezig zijn in de hartspiercellen. Onze data laten zien dat processen die betrokken zijn bij de aanmaak van hartspiercellen juist extra actief zijn in het hart van kinderen met een hartziekte. Tevens zijn de processen die betrokken zijn bij het afbreken van spiercellen minder actief. De cellen doen er alles aan om de bouwstenen van de cellen in stand te houden. Dat kost echter extra energie. Daarnaast hebben we gevonden dat het skelet van de hartspiercellen sterk veranderd is in het hart van de jonge hartpatiënten. Dit skelet heeft verschillende functies. Het zorgt voor transport van bouwstenen en afvalstoffen, stevigheid van de cellen en ook de krachtontwikkeling van cellen (Figuur 1). Recent zijn nieuwe interventies ontwikkeld door bedrijven, welke wij zullen testen in het onderzoek.

Figuur 1: Schematische weergave van het cytoskelet in een hartspiercel. Een belangrijk onderdeel van het cytoskelet zijn de microtubuli, welke van belang zijn voor transport van bouwstenen en afvalstoffen in de spiercellen.

Het zijn in feite de snelwegen in de cellen waarover het vervoer plaats vindt. Onze studies laten zien dat deze snelwegen sterk veranderd zijn, waardoor het transport van de bouwstenen mogelijk verstoord is, vooral in het hart van kinderen met een gedilateerd hart. In het vervolgonderzoek gaan wij medicijnen testen die zich richten op herstel van deze snelwegen.

In ons vervolgonderzoek gaan wij verschillende medicijnen testen die: 1) ervoor zorgen dat de leveranciers van de energie, de mitochondriën, meer optimaal gaan werken; 2) de krachtontwikkeling van de hartspiercellen verhogen, 3) de aanmaak van bouwstenen vergroten en 4) de snelwegen van de hartspiercellen gezonder maken.

Hoe gaan we de nieuwe medicijnen testen?
Om op een betrouwbare wijze de effecten van nieuwe medicijnen te testen maken we gebruik van verschillende onderzoeksmodellen. Voor het testen van veel nieuwe medicijnen, het zogenaamde ‘compound screening’, maken we gebruik van een meetsysteem waarmee wij het effect van medicijnen kunnen testen op grote aantallen hartspiercellen. Recent hebben wij deze methode geoptimaliseerd, zodat wij nu ook ‘compound screening’ kunnen doen in hartspiercellen die gemaakt zijn van stamcellen van patiënten, en van gezonde controlepersonen. Deze stamcellen worden geïsoleerd uit een buisje bloed van een persoon, en ‘pluripotent’ gemaakt. Pluripotent betekent dat deze cellen de capaciteit hebben om te veranderen in elk gewenste celtype, dus ook in een hartspiercel. In de gezonde cellen kunnen we DNA defecten, mutaties, aanbrengen die de oorzaak zijn van hypertrofe cardiomyopathie en van gedilateerde cardiomyopathie. Figuur 2 toont een ‘mini- hart’ gemaakt van stamcellen.

Figuur 2. Minihartje gemaakt van stamcellen van een patiënt. Dit systeem wordt gebruikt om de effectiviteit van oude en nieuwe medicijnen te testen.

U bent van harte welkom om een bezoek te brengen aan ons laboratorium om kennis te maken met het stamcelonderzoek.
Amsterdam UMC, Location VUmc | O2 Science building – 11W53 |
De Boelelaan 1108, 1081HZ Amsterdam

Hartedroom financiert het kinderdeel van het wetenschappelijke onderzoeksproject Double Dose